Le musée est préfiguré dès 1966 avec l'exposition "Lorient et la mer" sur la base des premières collections données à la ville. Celles-ci sont étoffées en quelques années par des dépôts et acquisitions. Le musée est transféré en 1977 dans la citadelle Port-Louis et ouvre ses portes en juillet 1984.

Le terme d’Indes fait référence à tous les territoires nouveaux qui pouvaient être atteints en prenant la route de l'Est (Indes orientales) et ceux qu'on rejoignait par la route de l'Ouest (Indes occidentales). Du XVIème au XIXème siècle, les Compagnies des Indes permettent aux États européens de démultiplier leurs échanges maritimes avec l’Asie et de se placer au cœur de l’économie mondiale. Leur commerce fonde la société de consommation occidentale de biens manufacturés aux quatre coins du monde. Elles transportent les richesses produites sur tous les continents, démultiplient les échanges de marchandises comme les flux massifs d'êtres humains, dans des conditions souvent tragiques. Selon les pays et les rapports de force, elles restent d'abord confinées dans des comptoirs puis accompagnent l'expansion coloniale.

A travers objets, archives, maquettes, mobilier et iconographies, les visiteurs suivent les voyages et conquêtes de ces marchands navigateurs.
Entre textiles (soies, mousselines), porcelaines et autres objets (éventails, statuettes, émaux), le Musée de la Compagnie des Indes expose tout l'exotisme qui séduisait l'Europe des XVIIème et XVIIIème siècle.
Il est labellisé Musée de France et est à ce jour le seul musée entièrement dédié à la Compagnie des Indes.